监管趋势

01 CDE关于发布《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》的通告(2023年第16号)

2023年3月17日，根据现行《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》和《药物警戒质量管理规范》，为推进临床试验期间安全信息汇总分析与风险评估工作，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》。并根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，予以发布。

信息来源于CDE官网

02 拜登政府发布生物制造发展目标：长达64页，突出生物制造的无限可能

美东时间 3 月 23 日，美国白宫政府公布了一份《美国生物技术和生物制造的明确目标》（Bold Goals for U.S. Biotechnology and Biomanufacturing）报告，设定了新的明确目标和优先事项，用以推进美国生物技术和生物制造发展。

报告中，拜登政府详细概述了美国生物制造的明确研究和发展目标，涵盖了“气候变化解决方案”、“增强粮食和农业创新”、“提高供应链弹性”、“促进人类健康”以及“推进交叉领域进展”等 5 部分。这5部分包含了 21 个主题、49 个具体目标，同时每个版块中都提出了相应的目标，突出生物技术和生物制造带来的可能性。

其中第四部分为“生物技术和生物制造研发促进人类健康”：

第三个主题是通过生物制造方式生产细胞疗法，侧重于增加“下一代”治疗的可及性。

一是，提高治疗效果，在 5 年内，扩大用于开发基于细胞治疗的技术，使患者的细胞活性达到至少 75% ；二是，扩大规模，在 20 年内，扩大细胞疗法的生产规模，以增加生产方式，并将细胞疗法的生产成本降低 10 倍。

第四个主题是通过 AI 驱动的生物制造方式生产药物，侧重于先进治疗方法的可及性。

一是，提高生产速度，在 5 年内，利用国家资源实验室网络，解决现有生物治疗药物自主生产和生物生产方面的难题，将 10 种常规治疗药物的生产速度提高 10 倍；二是，增加生产多样性，在 20 年内，将人工智能和机器学习（AI/ML）纳入国家资源实验室网络，设计新的生物治疗药物，将新药发现和生产的速度提高 10 倍。

第五部分为“生物技术和生物制造研发促进进一步交叉进展”：

第四个主题是生物系统的进一步放大和控制。一是， 在 5 年内，推进生物工艺设计、优化和控制工作，使生物工艺能够在 3 个月内在可预测范围内实现扩大到商业生产，成功率达到 90% ；二是，在 20 年内，将原料使用、生物体设计、工艺设计和处置所有方面与技术经济分析预先结合起来，以便实施的第一年内实现超 85% 的新生物工艺可持续性和商业目标。

第五个主题是创新生物制造方法。在 5 年内，可再生制造集成有生命和无生命部件的设备，如器官芯片或人-机器人界面，使各部件保持 90% 以上的连通性。

第六个主题是建立生物技术和生物制造产品的评价体系。

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03 复旦校长两会上呼吁修改“干细胞疗法开发和应用”外商禁入规定

今年全国两会，针对创新药审批效率、生物医药研发用物品通关便利化以及干细胞外商准入等问题，复旦大学校长金力提出了建议。

金力校长认为，生物医药领域是我国存量外资比较集中、增量外资较为关注的领域，也是我国积极融入全球研发体系的重要突破口，尤其在细胞基因治疗（CGT）领域，细胞治疗药物的研发生产与基因诊断和治疗密切相关，但外资能否参与投资细胞治疗药物研发与生产的规定较模糊。

他呼吁放宽生物医药研发用物品限制，具体建议如下：基于法律法规允许的框架下，在《自由贸易试验区外商投资准入特别管理措施（负面清单）》的修订过程中，将“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”由禁止规定改为限制规定，出台相应的限制性准入条件。在国际合作基础好、监管体系完善、监管能力强的自贸试验区进行开放试点，实现在生物医药领域培育国际经贸合作新的增长点。

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行业动向

01  瑞典完成首例干细胞衍生神经细胞定向移植治疗帕金森症

瑞典skne大学医院完成了一名帕金森病患者的干细胞衍生神经细胞定向移植治疗，该产品由隆德大学开发，受诺和诺德资助。该移植产物由胚胎干细胞产生，可替代帕金森病患者大脑中缺失的多巴胺神经细胞。该疗法有望成为治疗帕金森病的重要里程碑。八名来自瑞典和英国的患者也将接受类似的移植手术，以进一步验证该疗法的安全性和疗效。在未来几年内，研究人员将对细胞存活和潜在影响进行评估。

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02  武田再度加码“被抛弃”的细胞疗法CAR-NK

3 月 14 日，日本制药公司武田扩大了与基因编辑药企Artisan Bio的合作，以进一步利用Artisan的基因组编辑技术开发通用细胞疗法。根据协议，Artisan Bio将获得额外资金，为武田提供其基因组编辑工具，用于其细胞治疗项目的研发。武田将负责后续的开发、制造和商业化。Artisan Bio的基因组编辑平台旨在解决细胞疗法的瓶颈，采用精密工程工艺，以推动各种人类健康适应症的细胞疗法。武田一直在扩大其细胞与基因治疗组合产品组合，已经收购了多家公司，包括Gamma-Delta Therapeutics、Adapte Biotherapeutics和Maverick Therapeutics等。武田的细胞治疗产品主要包括CAR-T疗法、CAR-NK疗法和T-Cell Engager等。此次合作可能为细胞疗法领域带来新的突破，特别是在CAR-NK细胞疗法的开发方面，该疗法有望为癌症患者提供低成本、有效的治疗选择。

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03  自体CAR-NKT疗法临床试验出现患者死亡被FDA暂停

Athenex近期公布了2022年Q4及全年财务报告，同时披露了公司自主研发的自体细胞疗法KUR-501临床试验遭到FDA暂停。KUR-501是一款靶向GD2的CAR-NKT细胞疗法，用于治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤（R/R HRNB）。本次临床试验中，一名年轻男性患者在接受KUR-501注射三周后死亡。该公司正在制定安全风险缓解计划，以支持重新开放临床试验。此计划可能包括排除伴有病毒感染的患者，但不能保证临床搁置是否取消或何时取消。Athenex成立于2003年，主要技术平台为Orascovery。2021年5月，Athenex收购了Kuur Therapeutics，转向细胞疗法领域。整体来看，CAR-NKT疗法在全球范围内仍处于早期研发阶段，存在许多探索空间。

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04  9：0投票支持！Biogen & Ionis“渐冻症”疗法有望获FDA加速批准

近日，Biogen和Ionis Pharmaceuticals联合开发用于治疗SOD1-ALS的Tofersen疗法，已获得美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会9:0的投票，一致支持其潜在加速批准。Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。虽然Tofersen的III期临床试验并未达成其主要终点，但生物标志物研究显示，该药可显著降低患者体内SOD1蛋白水平和神经丝轻链（NfL）的水平。FDA认为NfL水平能作为预测ALS患者疾病进展速度的替代终点，因而支持加速批准。如获批，Tofersen将成为首个针对家族性ALS已知病因的药物。

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05  礼来胰岛素降价70%，影响的不止产品本身

近期，随着礼来宣布将降价全线胰岛素类药物70%，跨国巨头赛诺菲和诺和诺德也纷纷在美国市场主动降低胰岛素产品价格，这是对市场变化的主动应对。降价措施旨在建立强大的产品竞争力和持续创新能力，以化被动为主动。市场需求与供给价格差距过大，也促使这些降价措施的出现。这种变化将引发新一轮的竞争，企业需要寻找新的增长点和降低成本，以提高市场竞争力，同时医药咨询行业的预测价值和应对应变评估价值也将凸显出来。

在市场价值链变动面前，需要建立适应变动的有限资源分配体系。企业需要专注于创新市场的研发与升级，以适应市场变化并取得新的市场优势。

总而言之，本次巨头们对胰岛素药物的降价将对产业合理分配资源和创新体系产生深远影响。市场变化和竞争加剧也将促进企业之间的合作与合并，以实现资源共享和优势互补，促进行业的健康发展。

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06  同种异体细胞疗法在日本获批，治疗角膜内皮疾病

3月23日，Aurion Biotech宣布旗下创新细胞疗法Vyznova获得了日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）的上市批准，用于治疗角膜内皮功能障碍。Vyznova是一种同种异体细胞疗法，通过从捐赠者的角膜中提取细胞，并经过创新的多步骤培养，产生完全分化的角膜内皮细胞。该疗法不需进行基因编辑且侵入性小，可以在数小时后让患者恢复正常活动。PMDA的批准是基于共包含65位患者的三项临床试验结果，临床试验结果表明，该疗法对于角膜内皮细胞密度、中央角膜厚度和最佳矫正视力等方面都有显著改善。该疗法的获批对于日本数百万患者、对于再生医学和Aurion Biotech公司都具有重要里程碑意义。

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07  同种异体心肌细胞疗法治疗DMD获最新突破，有效遏止患者上肢衰退进程

在2023年肌营养不良协会临床与科学会议上，Capricor公司报告了其同种异体细胞疗法CAP-1002用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的最新结果。DMD是一种罕见的X染色体隐性遗传疾病，由于体内编码抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷，进而引发一系列的肌肉疾病。CAP-1002由心脏来源细胞组成，通过改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能，减缓了DMD的上肢功能下降。在HOPE-2和OLE的数据表明，CAP-1002耐受性良好，在治疗期间没有出现严重的不良事件。Capricor公司正在进行更多的研究以证明CAP-1002的有效性。

目前DMD的治疗选择非常有限，主要治疗手段为基因疗法与核酸药物，包括Sarepta、罗氏、辉瑞等公司研发的基因疗法和反义寡核苷酸（ASO）疗法。尽管这些治疗手段已经在临床试验中得到了很好的疗效，但基因疗法仍存在一些未解决的问题，如是否可以进行再次给药、是否会引起副作用以及是否适用于所有的DMD患者。而细胞疗法作为另一种治疗手段，通过细胞的注输为患者提供治疗益处。因此，基因疗法与细胞疗法的结合使用，可作为单独给药，成为基因治疗失败的患者的又一选择，又或者是作为补充疗法显著改善患者的状况。

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08  Vertex新一代干细胞疗法治疗糖尿病步入临床，且与CRISPR Therapeutics达成合作

近期，Vertex Pharmaceuticals宣布获得FDA授权启动其研究中的疗法VX-264的临床试验，该疗法是针对Ⅰ型糖尿病的一种治疗方法，是由干细胞分化产生的胰岛细胞疗法和独特的免疫保护医疗器械组合而成。该疗法的潜力在于能够功能性治愈Ⅰ型糖尿病，而且不需要使用免疫抑制剂。此前Vertex开发的类似疗法VX-880在一位患者中表现出“史无前例”的结果，但需要患者长期服用免疫抑制剂进行治疗。VX-264旨在通过保护移植细胞免受免疫排斥并释放胰岛素来克服这一限制。Vertex计划在未来几个月内在Ⅰ型糖尿病患者中启动1/2期临床试验。此外，Vertex近日还与CRISPR Therapeutics达成协议，以加速针对Ⅰ型糖尿病的低免疫细胞疗法的开发。该合作将利用CRISPR基因编辑技术，开发逃避人体免疫系统攻击的胰岛细胞疗法，帮助患者获得更有效的治疗。根据协议，CRISPR Therapeutics将获得1亿美元的预付款，并且有资格获得高达2.3亿美元的额外研发里程碑付款。这些合作将加速糖尿病治疗的创新，帮助患者获得更好的治疗。

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09  Evotec与BMS继续执手扩大iPSC合作 开拓神经退行性疾病领域

百时美施贵宝（BMS）与德国合作伙伴Evotec于3月28日宣布再次延长8年的战略合作，旨在发现和开发神经退行性疾病的治疗方法。根据协议，BMS将向Evotec支付5000万美元的预付款，并根据许可和业绩里程碑支付具体金额，以及产品销售额中低至两位数百分比的分级版税。这项长期合作的核心是Evotec的诱导多能干细胞（iPSC）平台，该平台利用患者来源的细胞进行药物筛选，并结合其他独特技术平台，来定义疾病特征，确定突变及其潜在影响与分子途径之间的关系。Evotec完全验证的iPSC细胞系可作为强大的人类转化模型，也可用于识别靶点和潜在的治疗化合物。此外，Evotec还将其iPSC平台用于其他多种疾病的研究，如年龄相关性黄斑变性、常染色体显性多囊肾病、糖尿病肾病和慢性肾病。

此次合作的延长表明BMS对Evotec的技术和专业知识的信任，并进一步证明了iPSC技术在药物研发领域的潜力。该合作将继续加强双方在神经退行性疾病领域的地位优势，并为病患提供更多治疗选择。

 

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研究进展

01 Cell | 揭秘干细胞是如何形成人类大脑的

2023年3月16日，来自美国斯坦福大学的研究团队在《Cell》上发表了题为《Purification and characterization of human neural stem and progenitor cells 》的研究论文。研究团队将高维流式细胞术与单细胞转录组学相结合，对10多种神经祖细胞亚群（NSPC）进行了纯化和分析。这种新的技术组合在组织处理和分选策略上允许同时纯化10个定义的NSPC亚群，包括放射状胶质细胞（RG）、神经元前体、少突胶质细胞前体和星形胶质细胞谱系细胞，并可以证明这些NSPC亚群在体外和体内的功能特性。通过这项新技术研究团队确定了一种在转录组上独特的双能神经胶质祖细胞（GPC），这类细胞只产生星形胶质细胞和少突胶质细胞。小鼠大脑中的GPC细胞比人类大脑更稀疏，Daniel Dan Liu 认为这种特殊的细胞类型可能对灵长类动物大脑的特定适应很重要。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.017

02 Cell子刊 | 邓宏魁团队建立更快速高效的人体细胞化学重编程体系

2023年3月20日，来自北京大学的邓宏魁研究团队在《Cell Stem Cell》上发表了题为《Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming》的研究论文。邓宏魁研究团队建立了一套更加快速、高效和稳定的人体细胞化学重编程方法。研究团队表示筛选到的新的化学小分子组合可以大幅加快重编程进程，诱导周期由原来的50天缩短到30天以内，最短16天即可完成诱导。同时，诱导效率大幅提升，最高可达31%。这套新的化学重编程体系在不同遗传背景、不同年龄的17名个体来源的体细胞上进行了测试，均可实现高效诱导。这项研究成果加速了人CiPS细胞在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等方面广泛应用的步伐 。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.02.008