背景介绍

干细胞根据分化能力划分为全能干细胞、多能干细胞与单能干细胞，在神经系统疾病、心血管疾病、血液病、糖尿病、骨关节疾病等临床治疗中应用较为广泛。中国干细胞医疗市场规模逐渐由2016年占据全球市场规模的18.6%上涨至2020年的22.1%，2020年中国干细胞医疗市场规模约为140.2亿元，预计2022年市场规模将接近190.0亿元。TIS2022组委会有幸邀请到浙江霍德生物工程有限公司创始人范靖博士做更多精彩分享：

大咖简介

范靖

浙江霍德生物工程有限公司创始人&CEO

北京大学学士，加拿大UBC神经学博士，前约翰霍普金斯大学博士后。2018年第二届华创精英榜的全球30名创新精英之一，2022福布斯“中国科技女性Top 50”，浙江省创业领军人才和115引智专家。范靖博士在多能干细胞培养及定向诱导分化、神经疾病模型、细胞信号通路、药物靶点发现等领域有17年以上的研发经验，在国外顶级学术期刊发表学术论文十余篇并承担马里兰州干细胞基金项目，及参与NIH、Helis Foundation、中国十四五科技部-干细胞研究与器官修复等重大研发项目。

范靖博士2017年在杭州创立了浙江霍德生物工程有限公司，带领团队凭借多能干细胞的神经分化及细胞工程的领先技术优势，完成了包括iPSC重编程专利在内的多项核心技术的自主研发，建立了GMP级别iPSC细胞株及细胞库、及多种iPSC衍生细胞产品规模化生产及GMP质量体系的研发平台，开发多种神经前体细胞、眼科细胞等临床细胞产品，并进行中美临床申报。

精彩问答

TIS2022组委会

聚焦：细胞、基因、小核酸、干细胞

1.首先非常感谢范总接受TIS2022组委会的邀请。请您浅谈iPSC衍生细胞疗法的优越性？

CEO范靖：

目前可用于治疗的主要细胞类型为脐带血干细胞、胎儿或成体来源干细胞、各种成体免疫细胞、以及胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESC）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生的功能细胞。脐带血干细胞、胎儿或成体来源干细胞和各种成体免疫细胞受来源细胞的异质性，和有限的扩增能力限制，难以做到均一的大型细胞库和持续的批次生产，且有分化局限性和时限性。iPSC用于衍生细胞的制备，具有如下优势：

1)没有伦理问题；

2)细胞来源容易，利用成体细胞（如皮肤，血液）重编程可获得；

3)可个体化制备；

4)具备多向分化潜能，能分化出不同人体功能细胞和组织；

5)强扩增能力，细胞一致性高，可以满足细胞产品的多批次生产，实现质量和成本可控；

6)可以在基因编辑后通过单克隆挑选建立稳定细胞株。

 

iPSC重编程和定向分化技术使得低成本、批量生产、工程化改造人体功能细胞成为可能；是一种全新的治疗方式，替换（replacement）细胞而不仅仅是药物治疗（treatment），适应症包括肿瘤免疫治疗、神经系统疾病、心血管疾病、代谢系统疾病、组织损伤修复等领域。

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2.诱导多潜能干细胞（iPSC）目前主要的商业化用途有哪些？当前的产业化现状是怎样的？

CEO范靖：

目前iPSC商业化用途的主要领域包括：细胞治疗、疾病模型、药物筛选和毒性测试等。

目前iPSC细胞疗法进入临床阶段的企业主要集中在欧美日，已有的临床数据初步证明了iPSC衍生细胞产品的安全性和有效性，大型国际药企和头部资本也都纷纷布局这一领域。在中国，iPSC细胞药物研发企业则处于临床前研发、IND申报或刚开始产业化的阶段。

iPSC重编程和定向分化技术使得批量生产人体功能细胞成为可能，在多种疾病领域有广阔的应用前景。尤其在多种中枢神经系统和眼科疾病领域有急迫和庞大的市场需求，例如在中风的稳定偏瘫期、帕金森症患者大量多巴胺细胞死亡阶段、非遗传性眼科退行性疾病中，iPSC细胞疗法的治疗机制是小分子、大分子药以及基因治疗无法达到的。

 

在肿瘤免疫治疗方面，可以通过对iPSC细胞株进行基因编辑和克隆筛选，达到批量生产和质控得到更强杀伤效果、更稳定一致、更安全的现货CAR-T、CAR-NK和CAR-Macrophage细胞产品，并极大地降低此类细胞的治疗成本，让更多患者受益。

 

iPSC衍生的胰岛细胞移植也在临床上实现让I型糖尿病患者可以脱离胰岛素使用，并能避免严重低血糖的状况。

目前iPSC细胞治疗产业虽然尚处于早期阶段，但符合GMP要求的物料、自动化设备、第三方检验以及对口的产业人才都在随着产业的快速发展和持续投入，逐步得到解决，相应的监管法规等也在持续完善。

TIS2022组委会

聚焦：细胞、基因、小核酸、干细胞

3.我们知道iPSC衍生细胞产品有着诸多的优势，但在临床转化上也存在着瓶颈和挑战，具体存在哪些挑战？霍德的技术优势有哪些？

CEO范靖：

iPSC临床转化的挑战我认为与其他治疗产品是一致的，当然，某些iPSC突破性疗法面对全新的、没有任何可借鉴的给药方式或临床适应症确实会有更大挑战。普遍认为iPSC残留可能导致的成瘤致瘤性是iPSC衍生细胞治疗产品临床转化的一大挑战。针对这一挑战，我认为更多是需要在产品工艺和CMC上下功夫。即使是同一种iPSC衍生细胞产品，每家企业的工艺可能都不一样，有的工艺相对能获得分化更为完全、功能更成熟的产品，有些采取磁珠分离或自杀基因等各种不同策略。通过多种质控方法，以及临床前成瘤致瘤性研究对产品安全性进行把控是临床转化的必要条件。

 

霍德生物采用模拟发育的分化方法和RONA纯化工艺能获得分化更为完全的多种终端细胞，可以达到更高的纯度、功能性和安全性。目前公司通过自主开发和验证的数字PCR法对终产品进行多能基因检测可以达到百万分之四的检测灵敏下限，并且在目前所有生产批次中均未检测到特异性多能基因表达。

TIS2022组委会

聚焦：细胞、基因、小核酸、干细胞

4.基于iPSC衍生的细胞新药在申报上有何特别注意的要点？请您为大家介绍下。

CEO范靖：

在IND申报阶段，首先从把控临床级别的iPSC产品的安全性来说，安全性相关的质量控制是贯穿整个产品生产全过程的，包括从iPSC细胞株的克隆选取和细胞库建立、中间生产环节和终产品放行、运输等都要做好安全性质量控制和稳定性研究，也包括对物料的质量控制和杂质分析等，是非常系统性的。其次，iPSC衍生细胞产品的临床前安全性评价需要采用最大可能暴露产品的毒性、成瘤致瘤性的动物模型通过临床给药方式，按照可能的最大给药剂量，对产品进行全面的安全性评价。